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膜性腎病（membranous nephropathy，MN）又稱膜性腎小球腎炎，是導致成人腎病綜合征（nephrotic syn-drome，NS）的主要病因之一，腎病綜合征是臨床常見的慢性腎臟病（CKD），據世界頂級醫學期刊《柳葉刀》于公布的《1990-2017年全球、區域和國家慢性腎臟病負擔：2017年全球疾病負擔研究的系統分析》顯示：截止到2017年，全球慢性腎臟病患者人數達6.975億[1]，腎臟疾病上升為全球十大死因之一。中國成年人中慢性腎病患病率為10.8%，約有1.3億慢性腎病患者[2]。近年來我國膜性腎病的發病率顯著上升[3]，膜性腎病占成年人原發性腎病綜合征的20%~40%[4]，是常見引起成人腎病綜合征的病理類型之一。
MN是什么樣的疾病？
MN是一種器官（腎臟）特異的自身免疫性疾病，其病理表現以腎小球基底膜外臟層上皮細胞下免疫復合物（IC）形成伴腎小球基底膜（GBM）彌漫性增厚為特點。臨床以隱匿起病的蛋白尿或腎病綜合征為主要表現，是導致成年人腎病綜合征的常見腎小球疾病之一。研究顯示，N從幼兒期到老年期均可發病，高發年齡段為40~60歲[5]。
MN分類
MN依據病因可分為原發性膜性腎病（primary MN，PMN），也稱特發性MN（idiopaphic MN, IMN）,和繼發性MN（secondary MN, SMN )，PMN指病因不明的一類疾病，約占MN的70%~80%[4] ，目前普遍認為PMN是一種足細胞病，足細胞中抗原表位的暴露，從而導致原位免疫復合物的形成、補體激活，最終在局部形成攻膜復合物，引起足細胞的損傷，是PMN發病機制的關鍵[6]；SMN是繼發性腎小球疾病常見的病理類型，SMN常見的病因包括，免疫性疾病：系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、I型糖尿病等；感染或寄生蟲病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；藥物和毒素：金制劑、汞、青霉胺、非固醇類消炎藥等；其他：腫瘤（消化道、甲狀腺、縱隔腫瘤等）、腎移植、Castleman病等，SMN約占20%~30%，兒童患者占MN的3% ~ 5%，多數為SMN，隨著年齡增長SMN的患病比例增加[7]。
MN臨床癥狀
MN多發于中老年，起病隱匿，水腫逐漸加重。80%表現為NS，20%~50%的患者伴有鏡下血尿，20%~40%伴有高血壓[8]。在某種程度上，臨床表現可以為患者的疾病診斷和治療提供思路。不同患者的預后差異很大，約1 /3患者在疾病過程中會自行緩解，約1/3患者表現為持續性蛋白尿，約1/3患者則會進展為終末期腎病（ESRD）[9]。
病理診斷：
腎穿刺活檢是MN診斷的金標準，光鏡下可見腎小球彌漫性病變，早期僅于GBM上皮側可見少量散在分布的嗜復紅小顆粒（Masson染色）；進而有釘突形成（嗜銀染色），基底膜逐漸增厚。然而，活檢是侵入性檢查，有一定的局限性。腎活檢的并發癥包括血尿、腎周血腫形成、感染和其他內臟或主要腎血管損傷等。此外，對于有高并發癥風險或者有活檢禁忌證的患者，禁止行腎穿刺活檢。
生物標志物：
近年來越來越多的生物標志物得到人們認識，這對于人們早期診斷、早期治療及改善預后具有重要的意義和價值。
PMN靶抗原：
在PMN中，PLA2R相關膜性腎病約占80%~85%，其中75%~80% 血清抗體陽性，20%~25%血清抗體陰性；THSD7A相關膜性腎病占2%~4%，其中還有很小一部分表現為PLA2R和THSD7A雙陽性；NELL-1相關膜性腎病占PLA2R陰性PMN的5%~25%。對于均陰性的患者，可能是不明抗原的PMN或者未被識別的繼發性膜性腎病。
PMN在分子水平的分類[22]
PLA2R是導致MN發生最主要的靶抗原。PLA2R是一種I型跨膜受體，為哺乳動物甘露糖受體家族4個成員之一，是健康人腎小球的一種糖蛋白成分，分布于腎小球足細胞，其與相應抗體結合沉著于上皮細胞下，激活補體攻擊復合物，對足細胞造成損害，進而導致 MN 發生。據報道[10]，PLA2R抗體在MN中敏感性70%~80%，特異性高達99%，2021年KDIGO指南推薦使用PLA2R抗體作為 MN診斷的生物標志物。PLA2R?抗體在蛋白尿產生前升高 ，消退前下降，且與疾病活動相關，因此，PLA2R抗體亦可作為MN患者監控和預測轉歸的生物標志物[11]。
血清THSD7A抗體主要為IgG4亞型。與PLA2R相同，THSD7A是一種由足細胞表達的跨膜糖蛋白，在PMN患者中刺激IgG4主導的自身抗體反應，可通過直接干擾足細胞完整性或者激活導致足細胞損傷的補體途徑等方式促使腎小球濾過屏障破壞，進而使患者出現蛋白尿。THSD7A抗體檢測的敏感性低，但特異性高（90%~100%），一項包含4545例MN患者的薈萃研究發現，THSD7A抗體對PLA2R陰性患者有較高的診斷價值，可作為PLA2R 陰性患者輔助診斷方法[12]。需注意的是，THSD7A相關MN惡性腫瘤發生率高，因此要加強對惡性腫瘤的篩查[13]。
NELL-1是一種因與nel基因具有相似性而被命名的基因，在成骨細胞中高度表達，可促進骨再生，其在腎小管中表達較高，而在腎小球中幾乎檢測不到。有研究分析，中國人群 NELL-1相關MN 的臨床和病理特征，43例PLA2R和THSD7A 雙陰性患者中有15例NELL-1陽性[14]。NELL-1相關MN具有獨特的組織病理學特征，與其他已知類型的MN相比，其更常與惡性腫瘤相關。
SEMA3B是一種分泌蛋白，具有信號轉導結構域、叢蛋白信號素整合結構域、Ig 結構域和基本結構域，內皮細胞、足細胞和腎小管上皮細胞中可檢測到SEMA3B及其受體[15]。有報道指出，在PLA2R陰性的MN患者腎小球中發現了SEMA3B，血清SEMA3B抗體水平與疾病活動度顯著相關，陽性患者多數是兒童[16]。因此，SEMA3B相關MN代表了MN的一種獨特類型，多發于兒童。
HTRA1是一種絲氨酸蛋白酶，通過參與細胞增殖、細胞遷移和決定細胞命運的關鍵因子的切割或結合，調節細胞外基質或細胞表面蛋白，在多種疾病的發病機制中發揮作用[18]。HTRA1抗體主要為IgG4亞型，活動性疾病中HTRA1抗體的滴度更高，在大型MN活檢標本庫中對118例“四重陰性”( PLA2R、THSD7A、NELL-1、EXT1和EXT2陰性) 患者進行篩查，發現HTRA1陽性率為4.2% 。因此，HTRA1也是MN的一種靶抗原。
PCDH7在約5.7%患者的腎小球中檢測到一種獨特的蛋白質，這些患者的PLA2R、THSD7A、EXT1和EXT2、NELL-1、SEMA3B均呈陰性，對患者血清進行蛋白質印跡分析，在非還原條件下，檢測到與重組PCDH7結合的條帶，證實血清中存在PCDH7抗體[19]。因此，PCDH7相關MN似乎是一種獨特的、以前未確定的MN類型。
SMN靶抗原：
EXT1和EXT2在PLA2R陰性患者中被發現，且大多數外生血素( EXT) 陽性患者具有自身免疫性疾病特征或已被診斷為系統性紅斑狼瘡（SLE），但未能在陽性患者的血清中發現EXT1和EXT2的抗體，推測EXT1和EXT2可能是與自身免疫疾病相關MN的生物標志物而非靶抗原。EXT陽性患者的腎活檢標本較EXT陰性患者顯示出較少的慢性特征（腎小球硬化、間質纖維化和腎小管萎縮）。臨床隨訪數據顯示，進展至終末期腎病（ESRD）的EXT 陽性患者例數較EXT陰性患者例數少，EXT陽性患者比EXT陰性患者預后更好[17]。
NCAM1在腎臟中的表達主要局限于皮質髓質連接附近的間質細胞，NCAM1表達增加與腎小球腎炎（包括狼瘡性腎炎）間質纖維化有關。Caza TN等[23]在6.6%膜性狼瘡性腎炎（MLN）患者的腎小球中發現了NCAM1，并證實血液循環中存在NCAM1抗體。因此，NCAM1是MLN患者亞群中的靶向自身抗原。
精準靶向給藥
研究證明PLA2R抗體在PMN診斷、治療以及預后方面的重要作用。抗PLA2R相關自身抗體的發現提示Ｂ細胞的靶向制劑有望應用于PMN的治療。CD20是一種只存在于成熟 B細胞上的抗原，而利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可消除成熟淋巴瘤細胞和前體 B細胞，進而減少自身抗體的產生[20]。近期《新英格蘭醫學雜志》發布了一項關于利妥昔單抗和環孢素治療特發性膜性腎病的隨機對照研究：在抗PLA2R抗體陽性的緩解期患者中，利妥昔單抗組抗PLA2R的自身抗體下降更快，且幅度和持續時間都大于環孢素組；而且，利妥昔單抗的嚴重不良反應發生率低于環孢素[21]。血清抗PLA2R抗體與特發性膜性腎病的病情嚴重程度及預后相關，監測患者的血清抗PLA2R抗體水平可推測患者的疾病進展狀況及預后情況。對于免疫抑制劑療效不佳、糖皮質激素不敏感或耐藥及抗PLA2R抗體陽性的患者，利妥昔單抗不失為一種較好的選擇。
伯鑒醫學推出膜性腎病檢測項目
總結與展望
研究者們對MN發病機制的探索從未間斷，PLA2R、THSD7A的發現為臨床工作者在MN診斷治療及預后判斷方面提供了強有力的幫助。目前臨床關于NELL-1、SEMA3B、HTRA1、PCDH7、EXT1和EXT2、TGFBR3、NCAM1這些新興靶抗原，極有可能被廣泛應用于臨床工作中，進一步代替腎活檢，從而減少患者的有創操作。精準醫學的提出標志著現代醫學進入一個新時代。精準醫學基于患者的個體或環境差異，以基因組學、蛋白質組學、代謝組學等檢測手段為技術基礎，對生物標志物進行分析鑒定，從而找出疾病發生的原因及治療靶點，進而實現精準預防、診斷和治療。
伯鑒醫學簡介
伯鑒醫學包括上海伯鑒醫學檢驗實驗室和鄭州伯鑒醫學檢驗實驗室，均是上海伯杰醫療科技股份有限公司全資控股的第三方獨立醫學檢驗實驗室，聚焦臨床專科疾病和個性化醫學的精準診療，擁有PCR（Real-timePCR）平臺、高通量測序平臺、細胞遺傳平臺、臨床免疫平臺、科研平臺等多個專業實驗室，遵循ISO15189(CNAS-CL02:2012《醫學實驗室質量和能力認可準則》) 和美國病理學家協會（C A P）認可條款的雙國際標準建立了完善的醫學實驗室質量管理體系，面向各級綜合及專科醫院、高校院所及科研機構在神經系統性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、遺傳性疾病、腫瘤、心血管等疾病領域提供臨床檢驗、醫學科研、CRO、轉化醫學研究等專業特檢服務。
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文字丨伯鑒醫學
編輯丨品牌宣傳部
審核丨品牌宣傳部
圖片丨來源于伯杰醫療
