有1例68歲男性患者，雙眼視力下降伴行走不穩2年，加重3個月。神經眼科體檢：雙側瞳孔2.5mm，對光反應存在。視野檢查雙眼周邊視野敏感度下降。顱腦MRI掃描未見顱內占位性病變，僅腦干及小腦結構欠豐滿。其他檢查無異常，初步考慮脊髓小腦共濟失調。行外周血基因檢測提示FAT2雜合突變，與脊髓小腦性共濟失調45型相關（常染色體顯性遺傳方式）。給予營養神經藥物治療，1個月后復查，患者主訴行走不穩略好轉。3個月后，患者因發熱、咳嗽就診時行CT檢查發現左肺上葉占位。行氣管鏡活檢確診為非小細胞肺癌。建議患者行副腫瘤抗體檢查，顯示抗神經元核抗體1型（Hu）抗體IgG陽性，提示副腫瘤綜合征。修正診斷：Hu-抗體相關神經系統副腫瘤綜合征；下跳性眼球震顫、脊髓小腦共濟失調；肺非小細胞肺癌^[1]。

從上述病例中，我們不難看出，關于神經系統副腫瘤綜合征患者的診斷具有一定的挑戰性，雖然患者起初臨床表現為神經系統疾病，但實則是與腫瘤相關。神經系統副腫瘤綜合征這一明修棧道，暗度陳倉的策略，著實讓臨床醫生為之頭疼。那么神經系統副腫瘤綜合征到底是怎樣的疾病？我們又該使用什么方法進行精準診斷？今天我們就來一探究竟。

2004年推薦診斷標準中基于腫瘤的存在與否以及經典PNS和特異性抗神經元抗體的證據提出了兩個級別來定義PNS的診斷級別：明確的PNS和可能的PNS^[4]。2021年國際專家小組通過對臨床表型、抗體和腫瘤之間的一致性重新評估，通過PNS-Care評分將PNS劃分為３個診斷級別，即確診的、很可能的和可能的PNS。

注：PNS：神經系統副腫瘤綜合征；¹高風險表型既往稱為經典型PNS，腫瘤是其重要觸發因素，表型常提示為副腫瘤性病因，包括腦脊髓炎、邊緣性腦炎、斜視性眼陣攣 - 肌陣攣等；中風險表型多是伴或不伴腫瘤的神經系統疾病，尤其是在沒有找到其他解釋的情況下，若神經元特異性抗體檢測陽性可考慮為中風險表型；²高風險抗體多數針對細胞內抗原，是PNS的生物學標志物；中風險抗體與腫瘤的關聯程度低，但目標抗原在神經元和腫瘤中都有表達；低風險抗體，目標抗原在相關腫瘤中低表達或不表達。

PNS多為亞急性病程，任何年齡均可發病，但以老年患者多見，女性稍多于男性^[3]。其癥狀多種多樣，因受累部位不同而各異。1項歐洲20家中心的研究納入9年時間基于2004年標準診斷的979例PNS患者的數據顯示，最常見的臨床表型為小腦變性（24.3%）和感覺神經元病（24.3%），其次為邊緣性腦炎（10.0%）、腦脊髓炎（5.6%）和腦干腦炎（5.6%）^[4] 。2021年國際專家小組則建議用高風險表型一詞替代經典綜合征，并引入中風險表型的概念，突出強調了“表型 - 抗體 - 腫瘤”的關聯性。今天我們以PNS臨床表型風險等級以及抗體風險等級進行敘述。

包括：腦脊髓炎（encephalomyelitis, EM）、邊緣性腦炎（Limbic encephalitis，LE）、亞急性小腦變性（Subacute cerebellar degeneration, SCD）、斜視性眼陣攣－肌陣攣（Osoclonus-myoclonus syndrome, OMS）、感覺神經元病（sensory neuropathy, SNN）、Lambert-Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS）、胃腸道假性梗阻等。

與腫瘤關聯率>70%，多見于臨床高風險表型患者中。詳情見下表。

發病后迅速進展（＜3個月），或腦脊液檢測結果、腦/脊髓MRI提示炎癥發現時，則考慮為可能的中風險表型。如果符合“可能的”自身免疫性腦炎診斷標準并檢測到高或中風險抗體，則可將其視為中風險表型（確診的LE除外）。

30%~70%與腫瘤相關，目標抗原在神經元和腫瘤中都有表達，常見于高風險表型和中風險表型。詳情見下表。

與腫瘤關聯率＜30%，抗原在相關腫瘤中低表達或不表達。詳情見下表。

2021年標準中提出當懷疑為PNS時，應及時按前文描述的表型或抗體類型啟動篩查。對PNS 而言，目前僅免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗體具有診斷意義，金標準檢測方法包括嚙齒動物腦組織[基于組織底物的實驗（tissue-based assay，TBA）]免疫化學/免疫熒光，以及使用重組蛋白免疫印跡（針對大多數細胞內抗體）或基于細胞底物的實驗（cell-based assay，CBA；針對細胞表面/突觸蛋白抗體）^[2]。PNS患者可以同時合并1種及／或以上的腫瘤，如果發現的腫瘤對于所懷疑表型或抗體類型屬于非典型者，則應考慮篩查是否存在其他腫瘤。

伯鑒醫學基于臨床需求，開展CBA+TBA聯合檢測，其中CBA檢測的高特異性和靈敏度，能極大提高檢出的陽性率，基于猴小腦和海馬體的TBA檢測可對該組織所含的所有靶抗原對應的抗體進行提示，進而減少臨床漏診率。此外，血清或腦脊液檢測的敏感性和特異性因抗體類型而異，臨床推薦血清+腦脊液雙樣本類型平行檢測，確保檢測結果的準確性。